SLA e Demenza, svelato il ruolo protettivo della SUMOilazione nella stabilizzazione della proteina TDP-43

Prof.ssa Serena Carra dell’Università di Modena e Reggio Emilia: “Scoperta frutto di un progetto durato oltre 3 anni, ma che prende avvio da un’intuizione del 2019. Serve tempo per raggiungere risultati scientifici di valore”. La ricerca è stata finanziata da Fondazione Armenise Harvard, Airalzh Onlus e Fondazione AriSLA

Roma/Barberino di Mugello/Boston, 24 febbraio 2025 – Quando le proteine si stressano, perdono le proprie capacità e le cellule riducono le loro funzionalità. In questo caso facciamo riferimento alla proteina TDP-43, il cui accumulo in forma di aggregati è associato alla morte neuronale ed è un marcatore della Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), dell’Alzheimer, della Demenza Frontotemporale (FTDL). Il corpo, quando è sano, ha trovato un meccanismo di protezione, la SUMOilazione, che previene l’aggregazione di TDP-43.

In uno studio da poco pubblicato sul prestigioso Science Advances, Serena Carra e il team di ricerca dell’Università degli studi di Modena e Reggio Emilia hanno trovato il meccanismo che attiva la sumoilazione di TDP-43 e, conseguentemente, ha posto delle basi concrete per studiare, in un futuro prossimo, nuovi bersagli terapeutici.

Come funziona la TDP-43

La proteina TDP-43 lega numerosi RNA e ne regola la funzionalità. D’altro canto, l’RNA stabilizza la proteina TDP-43 e ne previene l’aggregazione, che ne causa la perdita di funzionalità. Tuttavia, in condizioni di stress TDP-43 può non legare in modo efficiente l’RNA e diventa vulnerabile, così la cellula attiva un meccanismo protettivo: la SUMOilazione, ossia la cellula attacca sulla proteina TDP-43 delle etichette SUMO (in particolare SUMO2/3).

C’è uno specifico enzima che svolge questa funzione, identificato dal gruppo di ricerca della prof.ssa Carra: si chiama PIAS4 ed è come un guardiano che salvaguarda le molecole indifese di TDP-43 ed attraverso la SUMOilazione ne mantiene la solubilità in condizioni di pericolo.

Nei soggetti affetti dalle forme sporadiche e familiari di SLA e dalla Demenza Frontotemporale, il guardiano PIAS4 non riesce a proteggere le molecole di TDP-43 in pericolo e questo meccanismo protettivo diventa difettoso. Studi futuri investigheranno se questo meccanismo è alterato anche nel 50% dei malati di Alzheimer che presentano aggregati di TDP-43.

“Le principali funzioni di TDP-43, la sua presenza in aggregati nelle cellule dei pazienti affetti da SLA e Demenza Frontotemporale, così come gli effetti nefasti della sua aggregazione sono noti da circa 20 anni. Nessuno, però, aveva compreso appieno l’importanza del meccanismo della SUMOilazione e del suo ruolo protettivo per la proteina TDP-43. Nel 2019, abbiamo intuito che questo meccanismo era stato incautamente trascurato e abbiamo aperto una nuova linea di ricerca”, dichiara Serena Carra, Professore Associato del Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze di Unimore.

“Oggi abbiamo dimostrato che la SUMOilazione mantiene stabile la proteina TDP-43 e riesce a prevenirne l’aggregazione in condizioni di stress, mantenendone le funzionalità necessarie alla vita cellulare – prosegue la prof.ssa Carra – Questo meccanismo protettivo non riguarda tutte le molecole di TDP-43, ma solo quelle che, a causa dello stress, si trovano in una situazione di pericolo e che non legano in modo efficiente l’RNA, il suo “compagno di vita”. Futuri studi dovranno stabilire se nuovi approcci farmacologici volti a potenziare l’attività del guardiano di TDP-43, PIAS4, e di questo meccanismo di protezione, la SUMOilazione, potranno contrastare l’aggregazione di TDP-43 nei pazienti affetti da SLA e Demenza Frontotemporale”.

Serena Carra ha potuto condurre le ricerche sui meccanismi molecolari coinvolti nella Sclerosi Laterale Amiotrofica e Demenza Frontotemporale grazie al contributo di tre realtà impegnate nel supportare la ricerca: il Grant mid-career finanziato da Fondazione Armenise Harvard e Airalzh Onlus nel 2022-23, riservato ai ricercatori giunti a metà della loro carriera con l’obiettivo di far proseguire le ricerche in una fase critica del proprio percorso professionale, e diversi Grant supportati dal 2014 da Fondazione AriSLA, attraverso i suoi Bandi di annuali destinati a finanziare innovativi progetti di ricerca sulla SLA, selezionati dopo una rigorosa valutazione scientifica.

“Per fare buona ricerca e ottenere risultati solidi e concreti servono dedizione, spirito critico, lungimiranza – conclude Serena Carra – I risultati di questo studio partono da un’intuizione nata più di 5 anni fa, ma la capacità di riconoscerne l’importanza si fonda sull’esperienza. È solo grazie a molti anni di studio sui meccanismi di controllo di qualità delle cellule neuronali e su come essi rispondono a condizioni di stress che è stato possibile trasformare un’intuizione in un risultato scientifico che ci aiuta a meglio comprendere perché TDP-43 aggrega e sul quale possiamo progettare nuovi approcci farmacologici”.